脂蛋白相關磷脂酶A2臨床應用專家建議

【指南與共識】脂蛋白相關磷脂酶A2臨床應用專家建議

動脈粥樣硬化性心血管疾病是主要致死和致殘原因。除血脂異常外,炎癥和氧化應激也是動脈粥樣硬化發生和發展的重要機制。目前,國內外指南均建議采用傳統危險因素為基礎的模型預測動脈粥樣硬化性心血管疾病的短期和長期風險。但是,僅采用傳統危險因素仍存在不足,例如危險因素相同的個體發生心血管病事件風險存在差異,某些不具備傳統危險因素的患者仍然發生心血管病事件,接受足量他汀治療的患者仍有殘留風險等。生物標志物被認為是傳統危險評估的重要補充手段。與C-反應蛋白(CRP)不同,脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是具有血管特異性的炎癥標志物,研究發現Lp-PLA2為冠心病和缺血性卒中的獨立危險因素。新近美國食品藥品監督管理局批準其用于預測冠心病和缺血性卒中風險。為了積極探索有臨床應用價值的生物標志物,使臨床醫生更好理解并合理使用Lp-PLA2,中國老年學學會心腦血管病專業委員會和中國醫師協會檢驗醫師分會心腦血管病專家委員會組織心血管內科、神經內科和檢驗科等相關領域專家,討論并建議如下。

正文

一、Lp-PLA2的生物學特性


Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一,也被稱為是血小板活化因子乙酰水解酶,由血管內膜中的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌。動脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2表達上調[3],并且在易損斑塊纖維帽的巨噬細胞中強表達。Lp-PLA2可水解氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)中的氧化磷脂,生成脂類促炎物質,如溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸,進而產生多種致動脈粥樣硬化作用,包括內皮細胞凋亡和內皮功能異常,刺激黏附因子和細胞因子的產生。這些物質可通過趨化炎癥細胞進一步產生自我強化的循環,生成更多促炎物質[4]


釋放到血液循環中的Lp-PLA2主要與富含載脂蛋白(Apo)B的脂蛋白結合,低密度脂蛋白(LDL)占80%,其余與高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白a[Lp(a)]和極低密度脂蛋白(VLDL)結合[5]。在動脈粥樣硬化性疾病患者中,Lp-PLA2水平與LDL亞組分水平呈正相關[6]


二、Lp-PLA2的臨床檢測

(一)Lp-PLA2測定方法


可通過測定血清(漿)Lp-PLA2活性及質量兩種方式反映Lp-PLA2水平,臨床上推薦測定血清Lp-PLA2質量,目前已有可供臨床檢測使用的商品化試劑盒。主要測定方法為發光免疫測定和酶聯免疫吸附試驗(ELISA),前者以上轉發光免疫分析為代表,具有操作簡單、結果穩定等特點;后者以雙抗體夾心法為代表,重復性好,操作略顯復雜,但作為高通量檢測,可滿足大樣本檢測需求。


Lp-PLA2受生理變異很小,基本不受體位改變和日常活動的影響,故標本采集時無需固定體位和時間,無需空腹,但測定前2 h應避免劇烈運動。Lp-PLA2檢測樣本可采用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)、肝素、枸櫞酸鈉抗凝血漿或血清均可。抽血后盡快分離出血漿(清)并及時測定,標本2 ℃~8 ℃可保存1周,-20 ℃可貯存3個月,-70 ℃可保存時間更長(最好用血清,可穩定保存5年以上)。


(二)Lp-PLA2的參考區間


Lp-PLA2水平受性別和種族影響[7,8],國外報道成人血清Lp-PLA2參考區間男性為131~376(平均251) μg/L(ng/ml),女性為120~342(平均174) μg/L(ELISA)。女性低于男性,可能與雌激素水平有關,正在接受激素替代治療的女性Lp-PLA2水平較低[9],但其差別尚不足以影響參考區間。建議Lp-PLA2<200 μg/L為正常水平,200~223 μg/L為中度升高,≥223 μg/L為明顯升高[3]。目前國內尚無大規模Lp-PLA2水平人群研究及適合國人的參考區間報道,建議各實驗室建立自己的參考區間。國內小規模研究研究提示Lp-PLA2水平<175 μg/L為正常,如>175 μg/L提示心血管事件風險增加[10]


(三)Lp-PLA2與冠心病的研究證據


研究提示隨著Lp-PLA2水平升高,冠心病和卒中風險增加,尤其是老年人和無癥狀的動脈粥樣硬化疾病人群。32項前瞻性研究包括79 036患者的薈萃分析納入了無血管性疾病、穩定性血管疾病和急性血管疾病30 d的患者[11],結果顯示Lp-PLA2水平與冠心病和血管性死亡呈線性對數相關。校正常規危險因素后,Lp-PLA2水平對冠心病、缺血性卒中、血管性死亡、非血管性死亡的風險比分別為1.11(1.07~1.16)、1.14(1.02~1.27)、1.13(1.05~1.22)和1.10(1.03~1.18)。


1.無癥狀高危人群:


Lp-PLA2對不同性別預測冠心病的價值不同。WOSCOPS研究入選6 000例血脂異常的男性,該研究的巢式病例對照分析顯示[12],校正已知心血管危險因素和其他炎癥指標后,Lp-PLA2水平升高的患者發生心血管病事件的RR為1.18(95%CI 1.05~1.33),Lp-PLA2水平在最高四分位數的患者冠心病風險增加2倍。單因素分析顯示CRP、白細胞計數、纖維蛋白原和Lp-PLA2水平均與心臟事件危險相關,但是CRP和白細胞計數僅在最高水平與事件相關,而各不同水平Lp-PLA2均與心臟事件相關。但以女性為研究對象的WHS研究[13]發現Lp-PLA2水平與LDL-C相關(r=0.51),接受雌激素替代治療者最低。校正其他危險因素后,Lp-PLA2水平不能預測心血管事件(冠心病、非致死性心肌梗死和卒中),但hs-CRP水平與事件相關。這可能與患者接受雌激素替代治療相關。


Lp-PLA2水平可預測健康中年人群冠心病的風險。ARIC研究[14]入選了12 819名健康中年人,經過6年隨訪,608例發生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高于對照組,Lp-PLA2最高四分位數患者危險比為1.78(95%CI 1.33~2.38),LDL-C水平較低(<3.38 mmol/L)患者的Lp-PLA2和CRP水平均與冠心病事件相關,二者同時升高者風險最高。


Lp-PLA2是老年人冠心病風險的獨立預測因子。Rancho Bernardo研究對無冠心病史的1 077名老年社區居民隨訪16年,與最低四分位數相比,較高Lp-PLA2水平預測冠心病風險的危險比分別為1.66、1.80和1.89(P均<0.05)。校正CRP與其他冠心病風險因素后差異仍有統計學意義[15]


由于Lp-PLA2主要與LDL結合,調脂藥物對Lp-PLA2影響較大,他汀類藥物能顯著降低Lp-PLA2血漿水平[16]。PRINCE研究[17]顯示氟伐他汀治療12周后,與安慰劑比較,治療組Lp-PLA2含量下降22.1%;Lp-PLA2含量變化與LDL-C水平變化呈中等程度正相關。而非諾貝特可提高HDL相關的Lp-PLA2[18]。他汀治療可影響Lp-PLA2的預測價值。JUPITOR研究[19]發現在隨機治療前測定的Lp-PLA2水平與LDL-C水平中等程度相關,瑞舒伐他汀組Lp-PLA2水平分別下降33%,LDL-C下降48.7%。安慰劑組患者Lp-PLA2水平與心血管事件相關,而他汀治療組患者Lp-PLA2水平不能預測心血管病事件風險。


2.穩定性冠心病:


Lp-PLA2水平可預測冠心病患者心血管事件復發風險。PEACE研究[20]入選了3 766例穩定性冠心病患者,隨訪4.8年后,隨著Lp-PLA2水平升高,復合心血管病事件(心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建術、心絞痛住院或卒中)發生率明顯升高;且Lp-PLA2水平是非致死性心血管病事件的獨立危險因素。Brilakis等[21]研究中504例接受冠狀動脈造影患者的Lp-PLA2水平與病變程度相關,且Lp-PLA2升高與心血管事件的高發生率相關。Ludwigshafen危險和心血管健康研究[22]顯示,2 454例經冠狀動脈造影證實的冠心病患者的Lp-PLA2水平與LDL-C、ApoB水平和非HDL-C水平高度相關,而與hs-CRP和纖維蛋白原無關。此外,Lp-PLA2水平與冠心病嚴重程度和病變支數相關。在未經他汀治療患者中,Lp-PLA2水平與冠心病風險明確相關。


3.急性冠狀動脈綜合征(ACS):


動脈粥樣硬化斑塊破裂是導致急性血栓事件的主要機制,Lp-PLA2是導致斑塊易損性增加的重要原因。對一組頸動脈內膜剝脫術患者研究顯示,發生心血管事件患者的頸動脈斑塊中Lp-PLA2水平較高[23]。侏雁洲等[24]分析ACS、穩定性冠心病及非冠心病者hs-CRP、Lp-PLA2和血管內超聲組織學特征,結果hs-CRP和Lp-PLA2水平均與粥樣斑塊組織壞死的面積大小呈正相關。支持Lp-PLA2是易損斑塊的炎癥標志物。


ACS急性期患者Lp-PLA2水平與預后相關性研究結果并不一致。PROVE-IT TIMI22研究亞組分析[25]發現急性期后30 d測定的Lp-PLA2是獨立于LDL-C和CRP的預后指標。一項社區急性心肌梗死患者的研究[26]提示急性期測定的Lp-PLA2與1年死亡率相關,提示Lp-PLA2可能不受急性炎癥事件的影響,而是血管炎癥的特異性指標。


但來自2項急性心肌梗死患者的前瞻性研究(FRISCⅡ和GUSTOⅣ)[27]后續分析顯示,盡管ACS患者Lp-PLA2水平較健康對照組高,但與已知的危險因素相關性較弱,且與ACS患者事件復發無關。同樣,MIRACLE研究[28]中ACS患者入選時基線測定的Lp-PLA2水平與主要終點事件無關。同時發現,阿托伐他汀明顯降低Lp-PLA2水平,可溶性PLA2與死亡相關。


NOMAS研究[29]連續檢測心肌梗死前后Lp-PLA2水平變化,與hs-CRP上升的趨勢不同,Lp-PLA2水平在急性期后呈逐漸下降趨勢(每年5%),由梗死前的平均233 ng/ml下降至平均153.9 ng/ml,Lp-PLA2含量受LDL-C水平的影響。加拿大的一項研究[30]觀察ACS急性期(48 h)含量[(143.13±60.88) ng/ml]明顯高于恢復期(12周)[(88.74±39.12)ng/ml],而穩定性冠心病[(121.72±31.11) ng/ml]也較ACS恢復期高。


綜上,ACS患者Lp-PLA2水平與心血管病事件相關性結果并非一致,可能與ACS事件后Lp-PLA2的動態變化有關。其他原因還包括:人種不同導致Lp-PLA2基因多態性差異,測定時間窗不同,測定方法不同,不同研究的基線Lp-PLA2水平差別較大。


(四)Lp-PLA2與卒中的研究證據


Lp-PLA2水平與首次卒中風險相關。Rotterdam亞組研究[31]入選1 822名社區居民,平均隨訪6.4年,校正傳統危險因子和hs-CRP后,Lp-PLA2水平最高四分位數者的缺血性卒中風險為最低四分位數者的2倍。ARIC研究[14]也證實即使經過hs-CRP等危險因素調整,Lp-PLA2水平最高四分位數者的卒中風險為最低者的2倍。針對老年高危人群的PROSPER研究[32]發現基線測定的Lp-PLA2水平與血管事件呈中等程度相關,但是與卒中事件無關。與Lp-PLA2水平最低四分位數患者比較,最高四分位患者風險增加(活性測定HR=1.25,95%CI 1.02~1.54;質量測定HR=1.39,95%CI 1.14~1.70)。


此外,Lp-PLA2水平還可預測卒中復發的風險。急性缺血性卒中發生后Lp-PLA2水平急劇降低,由卒中前平均210 ng/ml下降到169.4 ng/ml。如卒中后Lp-PLA2水平仍高,預示卒中復發和心血管事件風險增加[29]。Kara等[33]檢測102例急性卒中和98例非卒中患者的hs-CRP水平和Lp-PLA2水平,并通過磁共振成像估算病灶的體積。發現缺血病灶體積越大,hs-CRP水平和Lp-PLA2水平越高。一項美國研究發現,急性短暫性腦缺血發作(TIA)(n=167)患者Lp-PLA2水平升高,均與動脈粥樣硬化病因學相關,而Lp-PLA2與早期復發性卒中或死亡相關[34]。一項西班牙TIA患者的研究也報告了類似的結果,即Lp-PLA2與大血管疾病相關,也與7~30 d內的早期復發性腦血管事件相關[35]。中國卒中二級預防研究的亞組分析提示,Lp-PLA2水平可預測輕型卒中患者3個月主要終點和卒中復發[36]


一組首次發生卒中的患者研究[37]提示Lp-PLA2濃度最高四分位數的患者相較于濃度最低四分位數患者,卒中復發風險增大(校正風險比2.08,95%CI 1.04~4.18),卒中復發、心肌梗死、血管性死亡事件風險增大(校正風險比1.86,95%CI 1.01~3.42)。而同時測定的hs-CRP水平與卒中嚴重程度和死亡風險相關。與其他原因引起的卒中不同,動脈粥樣硬化狹窄相關的卒中和TIA復發風險顯著較高[38]。因此,Lp-PLA2作為不穩定粥樣硬化斑塊的標志物,可識別動脈粥樣硬化狹窄為主要機制導致的TIA和卒中事件,Lp-PLA2水平較高代表疾病復發風險較高。


三、臨床應用建議


危險因素協作組發表的薈萃分析納入37項前瞻性隊列研究的165 544例患者,結果顯示在傳統臨床危險因素和總膽固醇及HDL-C基礎上,增加Lp-PLA2可輕微提高預測模型的效力;如根據美國國家膽固醇教育計劃的成人治療專家組Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)的危險分層,增加Lp-PLA2測定后,使2.7%的患者危險分層上升到高危而需要他汀治療[39]


美國心臟病學會基金會(ACCF)/美國心臟協會(AHA)2010年無癥狀成人心血管風險評估指南[2]建議:可考慮對中等風險的無癥狀成人進行Lp-PLA2檢測以進一步評估心血管事件的風險(推薦級別Ⅱb)。2013年ACCF/AHA心血管危險評估指南[40]建議:無癥狀的一級預防患者,經過危險評估后仍然不能確定是否需要治療的患者可考慮采用新標志物評估。2011年AHA/美國卒中協會卒中一級預防指南[41]建議:檢測炎癥指標如hs-CRP或Lp-PLA2可以識別卒中高風險患者(推薦級別Ⅱb,證據水平B)。歐洲心臟病學學會2012年心血管疾病預防臨床實踐指南[42]建議:急性動脈粥樣硬化血栓形成事件復發高風險患者可檢測Lp-PLA2以進一步評估復發風險(推薦級別Ⅱb,證據水平B)。


基于上述研究證據和國際指南的建議,推薦以下人群可檢測Lp-PLA2水平以預測心血管病事件風險:(1)無癥狀高危人群的篩查:尤其是動脈粥樣硬化性心血管疾病中等危險的人群,在傳統危險因素評估的基礎上,可檢測Lp-PLA2以進一步評估未來心血管疾病的風險。(2)已接受他汀治療且膽固醇水平控制較好的患者,Lp-PLA2水平可提高心血管病事件風險預測價值。(3)發生急性血栓事件的患者,包括ACS和動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者,Lp-PLA2有助于遠期風險評估,如與hs-CRP聯合檢測可提高預測價值。


執筆者(按姓氏拼音排序):孫藝紅,鄢盛愷


專家組成員(按姓氏拼音排序):叢玉隆(解放軍總醫院),胡大一(北京大學人民醫院),康熙雄(首都醫科大學附屬北京天壇醫院),胡敏(中南大學湘雅二醫院),李建軍(中國醫學科學院 阜外心血管病醫院),劉金來(中山大學附屬第三醫院),劉梅顏(首都醫科大學附屬北京安貞醫院),孫藝紅(北京大學人民醫院),王擁軍(首都醫科大學附屬北京天壇醫院),鄢盛愷(中日友好醫院),張真路(武漢亞洲心臟病醫院)


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